马氏父母早殇，后来父亲的兄弟郭子兴（后期众多反元队伍中的一支势力）收马氏为义女，她在郭子兴夫妻的悉心抚养下，很快便成熟稳重，平时十分懂事。
元朝末期统治者暴虐，当时义军四处群起，各占山头，郭子兴也顺势成为反元中的一股势力，他在红巾军中发现了草根将领朱重八，也就是后来的朱元璋，朱元璋有勇有谋，在作战中立下了汗马功劳，逐渐成为郭子兴的心腹。
马氏后来通过郭子兴的主持和操办嫁给了朱元璋，但是因为当时战局并不稳定，朱元璋仍然需要四处征战，所以说马皇后与朱元璋属于患难夫妻，马皇后也一直是朱元璋的贤内助，他们夫妻之间的感情一直十分和睦，曾经朱元璋被郭子兴怀疑关押，马皇后便会偷了炊饼放怀里，送给他吃，后来朱元璋成为了明朝开国皇帝，虽说后宫不得干政，但是朱元璋逢大事时，大多都会询问马皇后的意见。
朱元璋后来在攻打应天时，马皇后留守在安徽，朱元璋长子朱标便在此时出生了，1368年（洪武元年）正月，朱元璋登基于应天府，他册封劳苦功高的妻子马氏为皇后，马皇后身份虽贵为皇后，但是在她入主后宫后，依然还是躬身膳食衣物，平时十分节俭，即便是几个儿孙的衣服和饭菜，她也都会亲自动手操办，她对待身边的人十分温和，无论是否是亲生的皇子，一旦有疾病或苦处，她都会无微不至的关怀和倾听。
朱元璋作为开国皇帝，对待有功之臣，十分多疑，平时性格也是十分暴躁，在处理朝政时，经常会因为心情不好，对身边的人发火，这时马皇后便会在他下朝时劝慰他，在他们之间居中调停，缓解朱元璋与臣子之间的关系。因为朱元璋非常信任马皇后，所以通过马皇后的劝阻而能够减免刑罚的人有很多，马皇后也一度成为他们的救命稻草。
公元1382年，马皇后因为病重，生命垂危，朱元璋心急如焚，他命令太医想尽一切办法救治，若不医治好马皇后，太医都要被处死。马皇后知道自己与朱元璋情深义重，一旦自己死去，朱元璋一定会说到做到，所以马皇后在临死之前，秘密安排这些太医离开皇宫，并留下书信，希望朱元璋不要追杀他们。朱元璋看到信后，哭的痛不欲生，在马皇后逝世之后，朱元璋并为重新册立皇后，所以说马皇后是朱元璋当政时期的唯一一个皇后，另外，也许是马皇后的榜样作用，明朝时期的皇后大多十分贤德。
