有关朱高炽的死因,《明仁宗实录》和《明史·仁宗纪》则只字不提,尽管曾有史学家提及,但基本都是零零星星的。据说,朱高炽能夜观天象,预知自己将不久人世。当时,他对杨士奇词条说“天命之矣”,叹息道:“我建国二十年,被谗言邪恶所扰,心之忧危,我们三人相同。依赖皇父仁明得蒙保全。我去世后,谁还能知我三人之心呢?”边说边留下了眼泪,赛义、杨士奇也留下了眼泪。
洪熙元年年五月十一日,朱高炽感到身体不适。十三日,就卒于宫中。然而他的死因十分可疑,有“雷击”、“纵欲”、“中毒”、“心脏病”等说法,而比较流行的就是“中毒”之说。