司马师死后，司马昭继承哥哥的大将军职位专揽国政，司马昭根本不把年轻的曹髦放在眼里，经常当面冲撞他。
258年5月曹髦增加司马昭封邑一万户，食三县租税。儿子中没有爵位的都分为列侯。258年7月，司马昭上奏录用前世名臣元勋之子孙，量才任职，259年6月将荆州分为两部分，置二都督，王基镇守新野，州泰镇守襄阳时。使压苞都督扬州，陈赛都督豫州，钟毓都督徐州，宋均监青州诸军事，这都是司马昭在朝廷要职安插党羽，同其他世家门阀进行利益交换准备篡位的具体表现。
260年曹魏第四位皇帝曹髦见权威日，去国家政事自己不能做主，又长忧虑被废受辱，决心奋力一搏，五月初六，曹髦喊出那句流传千古的司马昭之心，路人皆知，他手提宝剑，带领着宫里的卫队和一些太监，等数百人，杀向了司马昭的府衙，司马昭对此早有准备，他让心腹贾冲率领数千名禁军去劫杀曹髦的队伍。两军相遇，曹髦声称要讨伐有罪之人，敢有骚动抵抗者灭族，贾冲所带兵将都不敢迎战，贾充呵斥诸将说:说司马公养你何用，正为今日！太子舍人成济持弋将曹髦刺死在车内，戈刃从曹髦背上穿出。
接下来就是以下无耻一幕，司马昭闻讯“大惊”自己跪倒在地上，太傅司马孚（司马懿弟弟）奔跑过来，把曹髦的头枕在自己腿上，哭的十分悲哀，哭喊着说陛下被杀是我的罪过呀！可以说司马家的人在无耻方面，青出于蓝胜于蓝比司马懿有过之而无不及，谁知道这两人当时内心深处有多开心呢。
事后，司马昭私下问仆射陈泰:玄伯，现在天下人是怎样看待我呢？陈泰说:只有腰斩贾充，才能向天下人略表谢意，可贾充是司马昭的铁杆心腹，而且司马家和贾家还要结亲，思量一番后，司马昭便把弑君的大罪全都扣在了成济这个倒霉蛋的身上，最终，成济被诛灭三族。
立曹魏末代皇帝曹奂
曹髦死后，朝臣们立曹么头为曹魏第五位，也是最后一位天子，264年司马昭伐蜀有功。曹负封司马昭为相国，封晋公，增十郡，加九锡如初，群从子弟未侯者封亭侯，赐钱千万，帛万匹。固让，乃山。
后面这个戏码又表演了两次，司马昭先是推辞不受，最后才受封，成为晋王。
265年司马昭因中风病危，太尉王祥，司徒何曾及诸位大臣入宫问安，司马昭不能言语，以手指太子司马炎而死，时年54岁，司马炎继承父亲的相国职位和晋王爵位。
逼迫曹奂禅让，西晋建立
266年2月8日。司马炎逼迫魏元帝曹奂禅让即位为帝，西晋以禅让的形式从曹魏手里篡夺了政权。
