《汤姆叔叔的小屋》讲述的是一个叫汤姆的黑奴的悲剧遭遇。
汤姆叔叔原是肯塔基州一个叫谢尔比奴隶主的黑奴,他最忠厚最能干,忠心耿耿地跟着主人很多年。
可是谢尔比欠下了债务,于是就把汤姆和女黑奴伊莉莎的儿子吉姆卖了抵债。伊丽莎带着儿子逃跑了,并在路上又碰到了丈夫,一家人辗转逃到了加拿大。
而汤姆被卖了好几次,后来被卖到了南方的一个种植园,后来由于他不肯说出逃走的两个女奴的下落,结果被主人狠毒地鞭打,但他还是坚贞不屈,最后被主人活生生地打死。
十九世纪初叶肯他基州的雪路比农场上，一群黑奴在充满温情、关怀的主人家中过着平静幸福的生活。但不幸的是雪路比家族经商失败，偌大的家业随之溃散。黑奴悲惨的命运也随之开始。
就象一般的十九世纪小说一样，故事起源于一个家族，随后在这个家族中分出两部分(当然是指黑奴们)；一部分人逃向自由的北方，一部分人不幸地到了暴虐的南方。以后的故事就是分别叙述个人的历险和从痛苦、危险之中所获得的体验。虽然这些黑奴分散在各地，但往往他们的命运会有奇妙的吻合——常常以悲剧收场。全书四十五章中描写向北方加拿大逃亡的乔治·哈里斯和伊拉·伊莎这一部分占了十章。而被卖到路易斯安那州纽奥良城的汤姆叔叔这一部分占二十七章。显然地，故事的重点放在汤姆叔叔的苦难和爱心之上
汤姆叔叔最后被魔鬼化身的奴隶贩卖商人赛门·雷戈里虐待、鞭打而死。他死前的新主人是圣·可雷亚。汤姆在主人家中过着平静的日子。他对主人的女儿伊凡·奇琳充满了奉献式的关爱，这在本书中和伊拉·伊莎不顾一切的向北方逃亡的过程同样是最令人感动的部分。
