张骞奉汉朝皇帝的旨意前往西域，希望可以找到大月氏，以此为帮手一起攻打匈奴。但是在途中不幸被俘，匈奴的单于没有杀他，一直关押张骞，后来张骞趁守卫不备逃走了。历经千辛万苦终于达到西域，但是大月氏不敢和汉朝结盟，张骞只能回汉朝复命。
当时汉朝正在准备进行一场抗击匈奴的战争。一个偶然的机会，汉武帝从一个匈奴俘虏口中了解到，西域有个大月氏，其王族被匈奴单于杀死了。于是汉武帝想联合大月氏，以“断匈右臂”，决定派使者出使大月氏。 沙漠、雪山、绿洲，时而长风漫卷、飞沙走石，时而万里寂静。牧人的炊烟袅袅升起，直接云天，驼铃响过，这片大地又复天地开辟时的苍凉。这就是古代中国的西域:新疆及与之山水相连的葱岭(即今帕米尔高原)以西，直到中亚的巴尔喀什湖一带。
然而，要越过西域7000多千米流沙与荒漠，绝非小可，横越西域，既要有外交家的辩舌，又要有探险家的胆魄。宫廷用招贤榜的方式，想全国招募贤能之士。张骞义无返顾地应招了。张骞以郎官身份应招，肩负出使大月氏的任务。
公元前139年，张骞由匈奴人堂邑父做向导，率领100多人，浩浩荡荡从陇西(今甘肃一带)冒险西行。张骞一行一路逐水草、簧野火，躲避一切可疑的乱蹄踪迹，提防着随时可能发生的明攻暗袭。可是即便如此小心，他们还是一出甘肃临挑就与一队匈奴马队遭遇。除张骞和堂邑父被俘外，其他人无一幸免。 匈奴单于知道了张骞西行的目的之后，自然不会轻易放过他。张骞和堂邑父被迫分开去放羊牧马，并由匈奴人严加管制。他们还张骞娶了匈奴女子为妻，一是监视他，二是诱使他投降。但是，张骞坚贞不屈，虽被软禁放牧，度日如年，但他一直在等待时机逃跑，以完成自己的使命。 整整过了11个春秋。一个月黑之夜，张骞带上匈奴妻子和向导堂邑父，趁匈奴不备，逃离了匈奴。 大惊初定，张骞依然初衷不改，又继续起“出使西域”的重大使命。
由于他们仓促出逃，没有准备干粮和饮用水，一路上只能忍饥挨饿，干渴难耐，随时都会倒在荒滩上。好在堂邑父射得一手好箭，沿途常射猎一些飞禽走兽，饮血解渴，食肉充饥，才躲过了死神之手。 他们沿天山南麓，经过焉耆、龟兹、疏勒，终于越过沙漠戈壁，翻过冰冻雪封的葱岭(今帕米尔高原)，来到了大宛国(今费尔干纳盆地)。这里是中亚的一个富裕之邦，人口数十万，有70余城镇，盛产“天马”。大宛王早有通汉之念，所以欣然派出向导、翻译，护送张骞来到大月氏国，但是，此时大月氏的国情已发生很大变化。大月氏已在大夏建立了新王朝，改称“小月氏”，事农耕，国富民强，时过境迁，对匈奴已无图报之志。
张骞仔细考察了西域诸国的山川地理、城网市镇和民风民俗。他还来到这一带的大邦大夏国都蓝氏城，发现这里有高度集权的王室，民多事商贾，兵弱怯战。这些情况，张骞一一记在心上。 张骞在大夏等地考察了一年多后启程回国。归途中，张骞为避开匈奴控制地区，改道向南。他们翻过葱岭，沿昆仑山北麓而行，经莎车(今新疆莎车)、于阗(今新疆和田)、鄯善(今新疆若羌)等地，进入羌人居住地区。途中又为匈奴骑兵所获，被扣押一年多。 公元前126年，匈奴内乱，张骞等3人乘机逃回汉朝。汉武帝详细地听取了他对西域情况的汇报后，十分高兴，封他为博望侯。
公元前119年，他又率队从四川出发，对中国西南地区进行了大规模探险活动，但因蛮人阻杀而失败。之后，他又以中郎将身份，第二次出使西域，取得了外交进展。
公元114年，也就是二次出使西域后一年，张骞病逝于长安。人们以“张骞凿空”四字概括了他出使西域的贡献和传奇的一生。 张骞出使西域后15年，汉朝军队在西域大败匈奴，控制了张掖、酒泉等关口，疏通了西域交通线。约公元前105年，汉朝派出了一个丝绸商队到达安息，使边境出现了中国与西域间的物产大交流。这就是著名的“丝绸之路”。
