1719年笛福根据水手亚历山大·塞尔柯克的一部分经历和自己构思,完成了自己最著名的作品《鲁滨逊·克鲁索》(Robinson Crusoe),中文翻译为《鲁滨逊漂流记》。小说讲述一个在海难中逃生的水手在一个荒岛上通过自己的智慧与勇气,战胜险恶的自然环境,终于获救回到英国的故事。小说大受欢迎,一年之内竟然出了四版,至今仍在被世界各地的人阅读。笛福的其他主要小说作品有1720年完成的《辛格尔顿船长》和1722年的《摩尔·弗兰德斯》。
笛福还写了大量小册子与新闻报道,1722年法国马赛发生瘟疫,笛福出版以1665年伦敦大瘟疫为内容的《大疫年纪事》,迎合了当时市民的关注,颇受欢迎。