佐助是宇智波一族族长富岳和美琴的次子,六道仙人长子因陀罗的查克拉转世者。
佐助年幼时因目睹宇智波一族被哥哥宇智波鼬所歼灭,从而走上复仇之路。在终结之谷与漩涡鸣人展开激战,将鸣人打败后叛离木叶前去追随大蛇丸。三年后,佐助将大蛇丸吸收,并成功赢得了兄弟之战,但事后从带土口中得知了鼬的灭族真相,于是决定摧毁木叶。
第四次忍界大战中,佐助与秽土转生后的鼬相遇并协力打败药师兜,因为鼬的话而思想产生波动,自此佐助的想法再次发生了变化。为了进一步了解忍者、家族、哥哥的过去,佐助复活了大蛇丸,并与秽土转生后的四位火影进行交谈,在听完他们的回答后决定继承鼬的意志守护木叶,并希望成为火影改变木叶的政治体制。