东汉时中央政府对边疆地区的控制力已经大幅度下降，尤其是中后期，因为皇帝年纪普遍较小，宦官外戚争权，政局极度动荡，内部不稳，边疆自然力不从心。
北边的黄河河套地区也放弃了，因为羌族屡屡作乱，甚至还有大臣曾经建议放弃凉州和关中的领土。
东汉以后，有关乌孙的史料相当缺少。东汉的明帝、章帝年间，乌孙国仍然由大小昆弥分治，国势衰弱，《汉书·西域传》：“两昆弥皆弱”。 帕米尔高原公元五世纪以前，乌孙国与中原政权仍然保持联系。乌孙曾经向曹魏政权进贡，“无岁不奉朝贡”。 乌孙国国势久衰，先后遭到鲜卑首领檀石槐于147年－约167年间及拓跋首领郁律于318年等多次重创。乌孙可能并未因此南迁葱岭（帕米尔高原），而是避居天山山中。 魏晋南北朝初年, 原小昆弥境内出现了一个新的国家──悦般, 西边大昆弥所统治的地方则仍为乌孙国。及至北魏一统北方，乌孙都有向中原政权进贡。北魏太武帝拓跋焘在位其间，北方逐渐统一，北魏国势日益强盛。拓跋焘希望挑战柔然，经营西域。拓跋焘曾经在太延三年（437年），派遣董琬、高明等出使西域，途经乌孙，受到乌孙王的礼待。 早在太延三年（437年）之前，蒙古高原的柔然曾经数次攻打乌孙国。柔然可能曾经与悦般联手，夹击乌孙，乌孙被迫西迁天山山中，时间可能是柔然君主社仑〔402年－410年〕或后来的斛律（410年－414年）在位其间。乌孙约在五世纪初至五世纪中叶南迁至葱岭。他们被塞人（Saka）所同化，不再独立成国，在史籍上消失。
