在新冠疫情流行的背景下，应对季节性流感的措施主要包括疫苗接种、非药物干预、抗病毒治疗和监测。作为防控主力军的综合医院主要任务就是做好流感监测，从而做到早识别、早治疗、提高患者的预后。
一、流感监测——院感防控
1、院感防控的重点科室
每年的流感季，除了感染科之外，还有发热门诊、儿科、呼吸科、急诊……乃至整个医院都面临从发现流感病例至小范围聚集性感染的风险。因此，我国对于院感防控非常重视。
国家卫生健康委《关于进一步加强流行性感冒防控工作的通知》国卫疾控函〔2018〕254号文件中指出
各级各类医疗机构应当严格执行医院感染预防与控制工作要求，落实《医疗机构传染病预检分诊管理办法》，以感染性疾病科、发热门诊、儿科、呼吸科、急诊等科室为依托，履行门（急）诊预检分诊、登记、报告等职责，严格执行消毒隔离，做好医务人员、患者及其陪同人员的个人防护，降低院内感染和传播风险。
各地要提前制定流感季节救治应对预案，统筹调配感染科、儿科、呼吸科等重点科室医疗资源，做好应对局部流感聚集性暴发、患者数量激增的救治准备，保证诊疗工作有序开展。特别是要做好抗流感病毒药物等的采购储备，保证及时足量用药需求。
2、院内感染不可小觑
院内感染的处理方式主要体现在环境、医务人员和住院患者三个方面。
环境
气溶胶环境容易存在流感病毒污染，病室通风不良，中央空调开启后，病房门窗紧闭，为经呼吸道传播疾病滋生提供有利条件。综合医院的分区化比较明显，有些医院为做好防控还增设了缓冲病房，一旦发现流感或新冠病例，或者开放性的结核病例，医院将立即使用隔离区域[1-2]。
医务人员
医务人员面临职业暴露，容易接触到流感，同时医务人员也是患者罹患流感的重要来源[2]，因此，医护人员积极接种疫苗也有利于保护患者。
住院患者
住院患者通常具有基础疾病，流感在这种情况下更加致命[3]。
3、医院内感染控制
呼吸道传染病流行期间，严防院内感染是接诊接治传染病，特别是呼吸道传染病医院的工作中尤为重要和基本的环节，也是顺利完成医疗诊治工作的基础。
在流感季一定要进行流感的病原学主动监测：感染控制专职/兼职人员主动、持续地对调查对象的医院感染发生情况进行跟踪观察与记录。院感预警监测管理系统中：发热、MDRO、置管、使用特殊抗生素等高危因素，应注意跟踪观察。
二、发热门诊监测
2017年底，我国流感病毒以乙型流感毒株为主，同年12月份北京朝阳医院发热门诊的日诊量达400~500人次，平均一天发热门诊流感样病例流感检出率约50%，在检出的流感病例中80%是乙型流感病毒，20%是甲型流感病毒（图1）。
图 1 发热门诊流感样病例胶体金法筛查
住院患者流感核酸阳性检出情况
综合医院流感防控的重要关卡就是发热门诊，因此，发热门诊必须做好流感监测。一方面，发热门诊通过胶体金法做初步的快速筛查；另一方面，对住院的流感样病例的监测，除了用胶体金法筛查外，还一定要做核酸诊断，以免潜伏期的住院患者发生扩散。
2017年11月份住院患者流感核酸阳性检出处于低水平，然而12月份有明显的增长，甲型流感阳性率从1.1%增到9.7%，乙型流感阳性率从1.7%增到7.1%（图2）。显然甲型流感病毒的检出率高于乙型流感病毒，也就是说，住院患者反而是以甲型流感为主，该结果与发热门诊的患者情况截然相反。
图 2 2017年11-12月份甲流、乙流阳性率
从临床经验来看，甲型流感对患者的危害更大，重症肺炎甲型流感多。其对本身存在基础病的住院患者的危害可能更大。
甲型流感病毒核酸检测阳性科室分布
2017-2018年流感季甲型流感分布的重点科室有两个，一是急诊重症监护病房，二是呼吸重症监护病房（RICU），在院感防控上，应采取及时发现及时隔离措施（图3）。
图 3 甲型流感病毒核酸检测阳性科室分布
乙型流感病毒核酸检测阳性科室分布
住院患者的乙型流感发生较少，引人注意的是内分泌科一天内集中爆发了4例，但是重症(ICU)患者病例为零（图4）。由此可见，甲型、乙型流感病毒院内感染的科室分布存在差异。
图4 乙型流感病毒核酸检测阳性科室分布
如何降低重症的病死率？
2017-2018年流感季节监护收治的合并ARDS流感病例（表1），共49例患者均是重症，其中使用ECMO者有17例（34.6%），最终死亡有18例（36.7%）。结果说明，①甲型流感的重症患者较多；②提高流感重症的生存率依然面临很大的挑战，其病死率还很高（表1）。
表1 2017-2018年流感季节监护收治的合并ARDS流感病例
发热门诊量
分析2019~2021年的北京朝阳医院发热门诊工作量发现，2019~2020年流感季恰好是流感与新冠重叠，流感患者比较多，而2020~2021年流感季中的发热门诊量却是最低水平。2021年夏季之后，发热门诊量才有所提高，预计12月份流感将会进入高峰期（图5）。
图5 北京朝阳医院发热门诊工作量
2021年北京朝阳医院发热门诊流感样病例监测显示，从1月份至11月份，发热门诊对流感样病例做的胶体金法筛查例数越来越多，11月份达到高峰（181例）。甲型流感病例一共仅3例，乙型流感病例自5月份起陆续出现，单11月份就有24例。然而，住院患者的核酸检出中仅有甲型流感3例和乙型流感1例（图6）。因此，流感的第一道防线是发热门诊。
图6 2021年流感检测情况
发热门诊的防控
发热门诊的防控要以快速病原学诊断做支撑，做好两手抓的准备，一手抓防控，一手抓重症救治分流。
并发症重症高死亡率的主要因素，一方面是本身的病毒性肺损伤，另一方面是合并症感染。因此，必须有强壮患者的支撑才能做好抢救工作。流感是有药物可用的，越早给患者进行抗病毒的治疗，越能够提高预后，并妥善处理并发症。
发热门诊除了做病毒的检测之外，包括抗原筛查（胶体金法）、核酸检测（即时检验，POCT），还要尽量第一时间给患者做并发症血培养。
发热伴呼吸道症状临床处理路径
如果一个发热伴呼吸道症状患者来到发热门诊，先要经过新冠病毒核酸和抗体检测以及CT和血常规检测（简称1 3检查），再诊断是不是秋冬季节／病毒流行期／聚集性／怀疑病毒性肺炎的病例。
轻症门诊患者：①要做流感病毒抗原快检（胶体金方法），像新冠筛查必须做；②有高危因素的患者要做POCT即时PCR（甲、乙流感，RSV）和荧光定量PCR（常见呼吸道病毒）。
急诊／住院／重症肺炎患者：①流感病毒抗原快检同时做POCT即时PCR（甲、乙流感，RSV）；②荧光定量PCR（常见呼吸道病毒）；③同时送其他病原学检查（细菌、军团、支原体、衣原体等）；④仍病原学不明的重病或聚集性病例可以做NGS（DNA＋RNA）（图7）。
快速诊断能让严重的患者及时住到ICU，及时得到脏器支持，从而改善患者的预后。
图 7 发热伴呼吸道症状临床处理路径
三、流感合并症
流感的预后
流感通常具有1或2天的潜伏期，无并发症的流感症状在约3~5天内达到峰值，之后通常在一周内恢复。合并其他感染肺炎的症状会持续，甚至可能第一周后逐渐恶化。病毒性肺炎是一种主要的并发症，发病迅速，早在感染的第一天就出现症状（图8）。
图8 未经治疗的患者的流感病程
合并细菌感染的机制
流感合并细菌感染的机制有很多，主要的一种机制是：流感病毒感染后，上皮细胞被破坏，细菌粘附所需的必要结合位点暴露，粘附受体增加；流感病毒通过多种途径干扰肺泡巨噬细胞、抑制中性粒细胞，NK细胞的正常免疫应答；病原识别受体通路的改变，流感的初始感染导致正常细菌识别和免疫应答持续被抑制（图9）[4]。
图9 合并细菌感染的机制
流感合并金黄色葡萄球菌感染
流感合并细菌感染病例中最严重的就是流感合并金黄色葡萄球菌感染。
金黄色葡萄球菌可促进流感病毒活化和复制，其蛋白酶促进流感病毒表面蛋白血凝素的开裂，促进病毒黏附到宿主细胞。若该流感合并症治疗不及时，死亡率高达42%，比单纯的流感肺炎还要高；
目前我国以甲氧西林敏感金黄色葡萄球菌(MSSA)感染常见，重症病例以社区获得性耐甲氧西林金葡菌(CA-MRSA)感染为主；
影像学短期内出现肺脓肿，肺空腔和肺气囊和脓胸，实变区内可见蜂窝样或虫蚀样改变；
流感合并细菌感染容易出现脓毒血症（sepsis），这时要更加小心。
病例分享1
2016年流感季ICU收入的患者，入院时未出现蜂窝样坏死，有脓毒症的表现。患者在ECMO转来过程中肺部出现气胸、蜂窝样坏死灶。
女，31岁，河北秦皇岛；
发热、咽痛，咳嗽，加重伴气短8天，稽留热，Tmax 40℃，咳嗽，血痰，气短进行性加重；
血常规：WBC 3.2×109/L；Neu 75.9%；L 14.1%；
治疗无效：抗感染美罗培南联合莫西沙星；
呼吸支持：无创呼吸机；
图10 2016-1-7（发病四天）胸部CT
2016-1-8病情变化：
SpO225%，呼吸55次/分，HR 155次/分，BP83/57mmHg，四肢末梢发绀；
血常规：WBC 0.73×109/L；
PCT＞25ng/L；
气管插管，呼吸机辅助通气（图11）。
图 11 2016-1-12 ECMO转到朝阳医院
后期住院治疗：进行气管镜、胸水、刷片，细菌涂片是革兰氏阳性球菌，培养结果为MRSA，经过治疗，患者最终有好转（图12）。
图 12 患者病原学监测和治疗
最后患者的气囊样改变被慢慢吸收，治疗过程长达40天时，鼻导管吸氧渗出有明显的吸收气囊样的囊腔，虽然没有被完全吸收，但是大多数患者都能吸收（图13）。
图13 患者ECMO、呼吸机、鼻导管治疗前后的胸部CT
该耐甲氧西林金葡菌的分型是St88克隆株、杀白细胞素（PVL）基因阳性，尽管SCCmec分型未成功，但是该株应该是社区获得性耐甲氧西林金葡菌（CA-MRSA）。
流感伴发侵袭性曲霉病（IPA）的机制
流感伴发侵袭性曲霉病，其机理与细菌合并的机理类似：
①解剖结构的改变：呼吸道上皮细胞的脱落。包括纤毛清除粘液功能丧失、基底膜的暴露、上皮细胞因子反应的减弱；
②流感导致的免疫学改变，对曲霉菌生长的宽容。尤其是TH17下降，对流感继发的侵袭曲霉有影响；IL-8下降，抑制中性粒细胞募集；
③可能与基因易感染性有关；
④与辅助治疗的糖皮质激素有关[5-7]。
流感相关曲霉病：发病率和死亡率
在入组的457位重症流感患者中，83位患者获得了IPA诊断，发病率约为19%，重症流感伴发IPA患者的病死率高达45%，非IPA患者的病死率约20%，两组患者的死亡率具有显著性差异（图14）。
例如2017-2018年朝阳医院流感合并细菌感染患者的病死率约37%，其中就包括合并金黄色葡萄球菌感染和合并曲霉菌感染。
图14 流感相关曲霉病的发病率和死亡率研究
重症流感伴发曲霉病（IAA）不同时期的差异
流感的发病呈现一定的周期性，相应的流感伴发IPA是发病人数也随该流行病学趋势呈现一定的起伏（图15）。
从2016-2017年开始，国际上的流感伴发IPA明显增加，有些文献认为其可能存在周期性的变化。
图15 2009-2016年流感 /-IPA发病人数
流感伴发侵袭性曲霉病的90天生存曲线
流感伴发侵袭性曲霉病的90天生存曲线的分析显示，合并侵袭性曲霉菌病和激素是90天病死率的危险因素。
重症患者的激素应用于流感伴发侵袭性曲霉病
2018年《柳叶刀》发表的一篇文献提到，重症流感患者中适合糖皮质激素治疗的人群有：入住ICU一周内的重症肺炎、难治性脓毒性休克患者；入住ICU一至两周的隐源性机化性肺炎（COP）患者和ARDS患者。这几类患者在急性期应用激素的同时，要给予积极的IAA诊断以排除曲霉菌感染的风险[8]。
病例分享2
2018-02-23入院的患者：男，41岁，体健，发热伴乏力9天，咳嗽、咳痰伴呼吸困难4天。
该患者的气道出现大量白苔坏死，伴有出血，其黏膜活检显示有大量菌丝（图16）。
病原学诊断：BALF镜检发现菌丝真菌和BALF GM实验，能够帮助监测患者是否合并侵袭性曲霉菌病。
图16 患者胸部CT、气管镜、活检检查结果
2018-05-09患者出院后复查：该患者的治疗时间相当长，经过局部应用两性霉素B 全身应用伏立康唑治疗治疗近100天，幸运的是患者不仅活下来了，而且其肺损伤已慢慢修复。
总结：综合医院必须构建有效呼吸道传染病防控
新冠疫情再次考验了在呼吸道传染病的防控与救治中，综合医院具有举足轻重的重要作用；
综合医院是新冠、流感、结核等已知呼吸道传染病和未知呼吸道传染病的前哨阵地；
呼吸道传染病甄别诊断能力需要病原学诊断平台支撑；
切实加强医院感染学科建设，一个没有感染学科的综合医院不是一个规范的综合医院，也难于在呼吸道传染病的防治中有良好作为。
参考文献
[1] 杨揆, 等. 西北某三甲医院院内外获得性甲型流感的流行特征分析. 临床肺科杂志 2021, 26(1): 6-10.
[2] Cassandra D Salgado,et al. Lancet Infect Dis. 2002 Mar;2(3):145-55.
[3] Wycliffe Enli Wei,et al. BMC Health Serv Res. 2020; 20: 636.
[4] Metzger DW, et al.J Immunol 2013;191:2047-2052.
[5] Vaccine 19 (2001) S32–S37.
[6] Clin. Invest. 118:1680–1690.
[7] Br Med J. 1952 Mar 8;1(4757):523-5.
[8] Lancet Respir Med. 2018 Jul 31. pii: S2213-2600(18)30274-1.
本期直播嘉宾
谷丽
2005年毕业于北京协和医院，获呼吸内科医学博士。2012-2013年在美国西北大学医学院做访问学者一年。目前任首都医科大学附属北京朝阳医院感染和临床微生物科主任。中华医学会北京感染分会委员、中国医疗保健国际交流促进会临床微生物与感染分会常委。参与多项国家和北京市科委的呼吸道感染研究项目。
本文由《呼吸界》编辑 Asiya 整理，感谢谷丽教授的审阅修改！
* 感谢赛诺菲巴斯德对本次直播的大力支持！
本文完
直播导演：刘迪；排版：Jerry
,
