克劳狄乌斯在担任皇帝之后，曾经面对多次的动荡。亚细亚库斯曾在党争中，密谋暗杀皇帝克劳狄乌斯，但受到破获而失败，皇后美撒利娜更是趁机扩大株连、消灭政敌。达尔玛提亚的副将富里乌斯打算发动内战，但在5天之内由于军团的恐惧而被镇压。
克劳狄乌斯在即位前有过三次婚姻。他在未成年时就曾与利维娅·米杜里娜订婚，但女方在婚前就去世了。后来他再与埃利娜·帕伊提娜结婚，她为他生了一个女儿，但却早夭，不久他们就因生活上的争吵而离婚。第三次婚姻则是与表兄之女瓦列利亚·美撒利娜结婚，美撒利娜接连为了他生了一个女儿屋大维娅和儿子不列塔尼库斯，两年后克劳狄乌斯竟当上的皇帝，使得美撒利娜也跟着成了帝国的皇后。
美撒利娜在成为皇后之后，权势与欲望愈加增大。她为了确保自己的儿子未来的皇位继承，极力打压有机会继承的皇族相关人员，包括未来皇帝尼罗的母亲阿格里庇娜。美撒利娜还为了夺取皇帝秘书波力比乌斯的豪宅，便找到机会以大逆谋反的企图，让克劳狄乌斯诛杀了自己的秘书。
公元48年，美撒利娜趁着皇帝不在城内的机会，与她的情夫盖乌斯·西利乌斯举办了一场婚礼。克劳狄乌斯听到之后，除了妻子的不贞之外，他还担心这是一项阴谋夺取自己皇位之举。他气急败坏地赶回罗马，换上自己的亲信布鲁斯为新的近卫军长官，下令逮搏皇后、西利乌斯以及参加婚礼的人员。皇帝秘书纳尔奇苏斯阻挡皇后亲面向克劳狄乌斯求情的机会，逼迫美撒利娜自杀，西利乌斯、以及被牵连的许多元老、高级官吏和军官一起被杀。
日耳曼尼库斯的女儿——阿格里庇娜，此时以皇帝侄女的身份，进入宫廷协助处理克劳狄乌斯的家务。克劳狄乌斯在美撒利娜死后，决定再次结婚，并由秘书帕拉斯的牵线促成，公元49年，阿格里庇娜便与自己的叔父克劳狄乌斯结婚。她还让过去婚姻中所生下的儿子“尼罗（此前的名字为多米提乌斯）”过继而来。
