《大宅门》讲述的是北京同仁堂前身白家百草厅的前世今生。
故事开始百年老店百草厅遭遇危机。
白二爷给詹王府大格格看病，诊出喜脉的白二爷向詹王爷连连祝贺，没想到却因此惹祸上身。
原来，大格格仍是个未出阁的闺女，白二爷这么说，岂不是说自己闺女不自爱，简直是坏了詹家名声。
詹王爷派下人砸了白二爷的车，杀了白二爷的马。白二爷战战兢兢回去，白老爷子听说，也勃然大怒，暗地里给大格格下安胎药，等到格格诞下孩子，再上门冷嘲热讽，要詹王爷赔车马。
詹王爷面色难看，虽然赔了车马，但跟白家的梁子也因此结下。后来詹家二格格在宫中被毒死，嫁祸给看病的白大爷，詹家逮着这个机会，坚决不放过白家。
心高气傲的白老爷子也坚决跟詹家斗到底，最后反而得罪了老佛爷，不仅让白大爷判了斩监候，也让百草厅被查封，剥夺朝廷供奉。
白老爷子无能为力，便将钥匙给了二奶奶，从今往后让二奶奶来当这个家。
此时的白家无疑是个烂摊子。产业被查封断了收入来源；大爷被判斩监候，大奶奶绝望地上吊自杀，家里一片凄惶；三爷不服管，到处惹是生非找二奶奶麻烦；二爷生性懦弱，是个不管事的，一点也帮不上二奶奶的忙。
二奶奶先是让大爷逃过一死远走他乡，还担负起养育大房孩子的责任。花重金收买老佛爷身边的常公公，搅乱接管百草厅的人的生意，最后使百草厅重回白家，二奶奶兑现了把百草厅盘回来的诺言，她终于可以给祖宗一个交代了。
大家都不信百草厅可以起死回生，尤其是交到一个女人手中，可二奶奶她做到了，而且让百草厅的生意越来越好。
景琦被二奶奶赶出家门，在济南的泷胶庄生意也是一片红火。二奶奶去世后，景琦成为大宅门的掌门人。
