公元前213年,李斯封为左丞相。秦始皇巡游途中病逝,后赵高胁迫李斯,改诏书胡亥为秦二世皇帝。
公元前208年,赵高设计,诱骗李斯在胡亥寻欢作乐之时求见,激怒二世,并诬李斯欲“裂地而王”。
同年7月,李斯以“谋反”罪,俱五刑,腰斩于咸阳,并夷三族。临刑前,李斯与其儿子感慨地说:“我想与你再一起牵着黄犬,出上蔡东门追逐狡兔,还能得到吗?”
由于赵高拿着李斯的人头向秦二世请功,所以,李斯墓里掩埋的只是他的身躯和四肢。李斯的后人为纪念李斯而形成了一个风俗:清明节扫墓添坟不置坟头,一直延续至今,全国独一无二。
上蔡县李斯墓,是一个高大的土冢,墓的四周砌有石阶。墓西有李斯跑马岗、饮马涧遗迹,上蔡县城之中还存有李斯井、李斯坑等遗址。