1645—1681年。
张献忠在四川进行了屠杀。计六奇《明季南略》记载：
张献忠陷成都，蜀王遇害。
六月十三日，张献忠陷涪州，再陷泸州。二十二日，献忠冲佛图关，遂围重庆四日。城中力不支，乃破；献忠屠之一城老幼无孑遗者。取壮丁去耳鼻、两臂，驱至各州县。
崇祯十四年，张献忠破福藩，王遇害。
献忠遂屠重庆，砍手三十余万人，流血有声。
是年冬，传令各府州、县考试生童，秀才三等以下童生不入学者尽杀之。
献忠即发兵万人，围贡院；不问官员、秀才及供役人军丁一齐诛杀，不留一人。
17世纪中叶张献忠和清军先后攻入四川。崇祯十七年（1644年），张献忠西进四川，建立大西政权，年号大顺。在大西政权前期，虽手段强硬，但军纪尚可。后因四川各地明朝势力反抗强烈，张献忠于是决定杀戮报复。
其死后，清军势力开始介入。康熙三年（1664年）清朝集合十万大军围剿农民军余部夔东十三家，在川地多杀戮。等待清军平定四川大部时，镇守云南的吴三桂于康熙十二年（1673年）起兵反清，四川再次成为战场，八年之后，清军彻底平定四川。经过数十年的动乱和战役，使得四川人口大减。
民众由于饱罹兵火，同时大旱、饥荒、瘟疫、虎豹之害造成人口大量死亡。最终导致“蜀人受祸惨甚，死伤殆尽，千百不存一二”。清初时以“湖广填四川”来解决四川人口的缺口。
