明朝万历时期的首辅有以下几位:张居正、张四维、申士行、张家屏、赵志皋、王锡爵、沈一贯、朱赓、李廷机、叶向高方从哲。
其中,最著名的当属张居正。张居正,明万历年间曾因厉行改革而彪炳史册的一位传奇人物。他从秀才、举人、进士,官至内阁大学士,从平民中崛起,荣登首辅之位后,理政十年,协助十岁的小皇帝,推行改革:整饬吏治,刷新颓风;整肃教育,延揽济世之才;革新税赋,梳理财政。拯救朱明王朝将倾之厦,把衰败、混乱的明王朝,治理得国富民安,使万历时期成为明王朝最为富庶的时代。人们赞扬他是“起衰振隳”的“救时宰相”。