空客321型客机从1994年交付使用，截至到2015年，只发生过3次重大事故，其中两次事故造成人员伤亡。属于安全性较高的飞机机型。
1.复兴航空事故
2003年3月21日，复兴航空航班编号GE543客机，机型空中客车A321，登记号码B-22603，于2003年3月21日，本地时间下午22：35（1435UTC）降落台南机场时，撞及36R跑道上施工之空军台南基地工程车。机上计有正副驾驶2人、客舱组员4人及乘客169人均安，工程车驾驶受伤送医。飞机左起落架、左轮舱门、左内侧后缘襟翼及左后方机身受损。
2.巴基斯坦空难
2010年7月28日，巴基斯坦蓝色航空公司空中客车321型客机，注册号码AP-BJB，从巴基斯坦卡拉奇起飞，飞往伊斯兰堡贝娜齐尔·布托国际机场（ISB），因为天气原因，机组三次尝试降落均未成功，后因为机组操作失误，机长错误的降低了飞机高度2300英尺，而不是要求的2510英尺的高度，在位于机场9公里的山区坠毁。导致飞机上机组成员6人，乘客146人，共计152人遇难，这是第一起空客321产生人员死亡的事故。
3.俄罗斯科加雷姆航空7K9268班机空难
2015年10月31日，俄罗斯科加雷姆航空公司7K9268航班（机型为空客A321），从埃及的沙姆沙伊赫飞往俄罗斯圣彼得堡的途中，在埃及西奈半岛上空失联。11月1日，埃及官方表示，7K9268航班坠毁在埃及西奈半岛，机上224名乘客和机组人员全部遇难，无一生还。俄罗斯和埃及专家1日到了西奈半岛的俄国客机空难现场调查，俄航空高官表示，失事客机在高空时就已经解体。
俄联邦安全局局长博尔特尼科夫在2015年11月16日举行的俄安全委员会会议上宣布，经调查在埃及西奈半岛坠毁的俄空客A321型客机上载有爆炸装置，爆炸是导致客机失事的原因。
博尔特尼科夫说，爆炸当量相当于1.5公斤TNT的爆炸物在客机飞行中被引爆，致使客机在空中解体，导致机体四散坠落地面。
