第一次北伐
228年春天，蜀军准备好北伐，将领魏延提出子午谷之计，请诸葛亮发万兵给他出子午谷袭取潼关，与由斜谷出兵的诸葛亮大军会师，这样便可一举平定长安以西，但诸葛亮不许。派由赵云、邓芝率一支军马作为疑兵，由箕谷摆出要由斜谷道北攻郿城的形势，以吸引魏军。诸葛亮则亲率主力向祁山进攻。
陇右的天水、南安、安定等郡相继叛魏响应蜀军，同时魏将姜维投降诸葛亮军，关中震惊，在洛阳的曹睿(魏明帝)急率大军救援，亲自到长安坐镇，派大将军曹真督军至郿县防御赵云、张郃领兵抵抗诸葛亮。诸葛亮也派遣马谡为前锋，到街亭设防。
张郃在街亭与马谡相遇，可是马谡不遵循诸葛亮的部署，依阻南山，不下据城，而张郃派人截断其水源，大举进攻，蜀军大败，马谡逃走，街亭失守。同时，赵云在箕谷也出兵不利，诸葛亮取西县千余家，后引兵退回汉中。
诸葛亮退回汉中后，天水、南安、安定三郡又被曹真、张郃平定。而诸葛亮，把违犯军令、导致战争失败的马谡收狱。同时，蒋琬来到汉中，希望为马谡求情，诸葛亮为遵守军令，挥泪斩马谡，另外对有功的王平则给予封赏。诸葛亮则上书自贬三等，并作了自我批评。
第二、三次北伐
228年冬天，曹魏将领曹休在石亭被东吴将领陆逊打败，诸葛亮听说魏军大举东进，于是书白其兄诸葛瑾：“有绥阳小谷，虽山崖绝险，水纵横，难用行军，昔逻候往来要道通入。今使前军斫治此道，以向陈仓，足以攀连贼势，使不得分兵东行者也。”出兵散关，包围陈仓。果然，张郃部队立刻被魏明帝召回。之前曹真已在派将领郝昭、王双与一千多人屯兵陈仓，加上陈仓地势险要，易守难攻，相方激战二十余日未有胜负。蜀军运送粮食上发生问题，又闻讯魏援军快到，只好再退回汉中。在退师途中，成功杀死前来追击的魏将王双。
229年春天，诸葛亮遣陈戒进攻武都、阴平，曹魏大将郭淮领兵来救，可是听说诸葛亮出建威，于是撤退，蜀军顺利占领二郡。诸葛亮安抚了当地的氐人、羌人，然后留兵据守，自己率军回汉中。而因成功夺取二郡，刘禅再次升回诸葛亮为丞相。
230年6月，曹魏想反客为主，曹真上表伐蜀议案，并派大军进攻汉中。诸葛亮除加强防守外，又要求李严率二万人赶赴汉中阻击敌人。不过因蜀地艰险，又遇上下了三十天的大雨，魏军惟有撤退。不过夏侯渊之子夏侯霸成功出谷至兴势，不料被早以等候多时的蜀军伏击，后援兵到达，方得脱身。与此同时，诸葛亮派魏延、吴壹入南安，魏延破郭淮，吴壹破费瑶。
第四次北伐
231年春天，诸葛亮再次进行北伐，以木牛运粮，包围祁山。而曹睿也立刻派司马懿为统帅，督军抵抗。诸葛亮知道后，留下王平继续领军攻打祁山，自己率主力迎战司马懿。诸葛亮在上邽打败了魏将郭淮、费曜，想一举打败司马懿大军。司马懿深知蜀军远道而来，粮食后勤有限，便凭险坚守，做好防御措施，拒不出战。
魏军将领见司马懿如此懦弱，十分不满，都讥笑他。在众将的一再要求下，司马懿只好派张郃攻无当监王平，未拔；自己则率众迎击诸葛亮，诸葛亮派大将魏延、高翔、吴班分三路领兵作战，大败魏军，杀掉魏军三千多人，获得战利品玄铠五千、角弩三千多。司马懿再不出战。之前，诸葛亮派李严督粮草时，怕出问题，于是给他三种选择，叫他便宜行事：“上计断其后道。中计与之持久。下计还住黄土。”后来，李严怕粮运不济，就派马忠、成藩召诸葛亮还。后来李严发现是自己判断失误，欲杀督运领岑述。诸葛亮回来后，反而问他：“军粮饶足，何以便归？”另一方面有向后主上表：“军伪退，欲以诱贼与战。”最终被揭发。数罪并罚，乃贬为庶民。
第五次北伐
234年春天，诸葛亮经过三年准备，在斜谷口再率十万大军出斜谷口，同时派使臣到东吴，希望孙权能同时攻魏。4月，蜀军到达郿县，在渭水南岸的五丈原下扎营寨。司马懿则率领魏军背水筑营，想再次以持久战消耗蜀军粮食，令蜀军自行撤退，诸葛亮也明白缺粮的问题，开始实施屯田生产粮食。而孙权也曾率十万大军北上响应蜀汉，但被曹睿亲自率军打败。
一次，诸葛亮派虎步监孟琰驻武功水北，适逢水涨，阻断了诸葛亮和孟琰的联系。司马懿趁机出兵进攻孟琰。结果诸葛亮一方面派工兵架桥，一方面派弩兵向司马懿的部队射箭。司马懿看到桥快架好，只好撤退了。魏、蜀两军相峙了百多日，其间诸葛亮多次派人挑战，司马懿军始终坚守不出。其后诸葛亮故意让人带一套女人的衣服、头巾送给司马懿，表示司马懿就像女人一样。魏军将领见此情形都火冒三丈，纷纷要求出战，为了搪塞将领们的要求，司马懿假意上表给魏明帝请战。曹睿便派卫尉辛毗为军师，到前线节制司马懿。诸葛亮明白这只是做样而已。而司马懿却从诸葛亮派出的下战使探得诸葛亮事事亲力亲为，食少事烦，认为诸葛亮活不了多久。
8月，诸葛亮果然因积劳成疾而病倒，病情日益恶化。司马懿趁诸葛亮病重不能统军，乃率军袭其后，斩五百余级，获生口千余，降者六百余人。消息传到成都，刘禅派李福去探望诸葛亮，并询问此后国家大计，诸葛亮也对各将领交代后事，要杨仪和费祎统领各军撤退，由魏延、姜维负责断后。不久，诸葛亮在军营中与世长辞。而杨仪、姜维按照诸葛亮临终的部署，秘不发丧，整顿军马从容撤退。司马懿认为诸葛亮已死，率军追击，姜维命杨仪回军向魏军做出进击的样子，司马懿怕是诸葛亮装死引诱魏军出击，赶紧撤退，不敢再追赶。于是蜀军从容退去，进入斜谷后，才讣告发丧。而此事也被魏人当做笑话传开了：“死诸葛吓走生仲达”
