由于秦始皇的赏识,李斯不仅官运亨通,他的子女也都跟着沾光。李斯的长子李由做三川郡守,掌握了一定的军政大权,其他子女也都与帝室结了婚姻关系
李斯与胡亥、赵高的勾结,逼死了扶苏,二世昏庸残暴,李斯因此心中恐惧,为得到秦二世胡亥的信任,提出一套“督责之术”。李斯同右丞相去疾、将军冯劫劝秦二世胡亥停建阿房宫,减少一些徭役。当时,秦二世正与宫女宴饮作乐,见李斯等人上书十分恼怒,下令将他们逮捕入狱。李斯在狱中多次上书,都被赵高扣留。赵高借机说李斯与其儿子李由谋反,对李斯严刑拷打,刑讯逼供。李斯被迫承认谋反,在秦二世二年(前208年)七月被杀死。