1553年，开始有葡萄牙人在澳门居住。虽然从1557年开始被葡萄牙人在明朝求得澳门的居住权，但明朝政府仍在此设有官府，由广东省直接管辖。直至1887年葡萄牙政府与清朝政府签订了《中葡会议草约》和有效期为40年的《中葡和好通商条约》（至1928年期满失效）后，正式通过外交文书的手续占领澳门。
1622年，荷兰人攻打葡萄牙租借自明朝的澳门，被击败（澳门之战）。
葡萄牙人最初限定只能居住在澳门南方，1623年，葡萄牙政府委任马士加路也为首任澳门总督。1640年当葡萄牙摆脱西班牙统治后，因澳门未曾投降于西班牙，于是被授“天主圣名之城”（Cidade do Nome de Deus）的称号。澳门历史上以中西文化交流驰名于世，明末清初的“西学东渐”中在地区上扮演一个重要的角色，亦曾在世界经济的运转中发挥重大作用。澳门历史上以中西文化交流驰名于世，明末清初的西学东渐在地区上扮演一个重要的角色，曾在世界经济的运转中发挥重大作用。
澳门自被葡萄牙侵占以来，葡萄牙人在澳门一直拥有特权或特殊地位，这使普遍居民大小程度的不满；从1849年8月29日沈志亮刺杀总督亚马留伊始，直至1966年12月3日因文化大革命和氹仔学校事件而触发的“一二·三”事件，均显示了民间对于葡萄牙人在澳门的特权一直深感不满。1974年4月25日，葡萄牙革命成功，实行非殖民地化政策，承认澳门是被葡萄牙非法侵占的，并首次提出把澳门交还中国。由于当时不具备适当的交接条件，时任总理的周恩来提出暂时维持澳门当时的状况。
澳门回归
澳门[中华人民共和国特别行政区]
1984年10月3日，邓小平首次公开提出用“一国两制”的方针解决历史遗留下来的澳门问题。
1986年，中葡两国政府开始为澳门问题展开了四轮谈判。
1987年4月13日，两国总理在北京签订《中华人民共和国政府和葡萄牙共和国政府关于澳门问题的联合声明》及两个附件。联合声明说，澳门地区（包括澳门半岛、氹仔和路环）是中国的领土，中华人民共和国将于1999年12月20日对澳门恢复行使主权。中国承诺向澳门实行一国两制，保障澳门人可享有“高度自治、澳人治澳”的权利。
1993年3月31日，中华人民共和国全国人民代表大会（全国人大）于北京通过《澳门特别行政区基本法》。是1999年前葡国管治下的一个中国领土，澳门的主权属于中国。
1999年12月20日零时，在中葡两国元首见证下，第127任澳门总督韦奇立和第1任澳门特别行政区行政长官何厚铧于澳门新口岸交接仪式会场场内交接澳门政权。翌日（12月21日）早上，澳门群众欢迎中国人民解放军驻澳部队进驻澳门；至此，中华人民共和国正式恢复对澳门行使主权。
2015年12月16日，国务院常务会议通过《中华人民共和国澳门特别行政区行政区域图》，自2015年12月20日起施行。1999年12月20日国务院公布的《中华人民共和国澳门特别行政区行政区域图》同时废止。
