在《文明6》中，难度排行是根据游戏的挑战程度和的智能程度来评定的。从最低到最高难度分别是：初级、中级、高级、专家和神级。
初级难度适合新手，AI相对较弱；中级难度增加了一些挑战，AI更具竞争力；高级难度则需要更高的策略和决策能力，AI更加聪明；专家难度则需要精确的规划和战略，AI非常强大；而神级难度则是最高级别，需要极高的游戏经验和技巧，AI几乎无懈可击。选择适合自己水平的难度可以获得更好的游戏体验。
共是有8个难度。
最低级的难度是开拓者，玩家有大量加成，战斗单位战斗力会增加3点，电脑人负面加成战斗单位战斗力减1，并且玩家战斗单位的战斗经验会增加45%，电脑人没有。其次，电脑人会玩家有巨大的好感度，更容易和你和平相处。
其次是酋长，玩家的战斗单位战斗力加2，电脑人减1。玩家的部队经验加成30%，总体来说区别不大。
第三级，军阀难度，第三难度，玩家单位战斗力加1，电脑人减1，玩家经验加15%。总的来说，前三级难度，差别不大，主要针对新手。
第四级，王子难度，就开始出现差别了。那就是大家起点全部一样，电脑人没有加成，玩家也没有加成，虎臣一般就玩王子难度的。在第四级之后，玩家的难度就开始增加了。
第五级，国王难度，可以说产生了跨越性改变，电脑人全面增强，开局就比你多一个勇士一个建造者，部队战斗力增加了1点，经验增加了10%，电脑人的科技，文化，信仰值增加8%，金钱生产力增加20%，起步还比你多个额外的尤里卡和鼓舞，而你，什么都没有！
第六级，皇帝难度，新手是根本打不过的。因为皇帝难度，电脑人除了国王难度的加成之外，还多了一个开拓者，并且对比国王难度，加成翻了一番。其余的其实可以追平，但是多一个开拓者真的很难打，而且多了一个勇士，如果遇到那种战狂，那就非常麻烦，前期你不得不发展军事力量，不然是根本打不过的。
第七级，不朽难度，电脑人呢开局就有两个建造者，三个勇士一个开拓者。相对于三个勇士，其余的加成反而没有多么重要了。如果你遇到的是金闪闪这类友好的电脑人还好，要是遇到日本，阿兹特克，并且开局还在你家附近，你基本就凉了。
第八级，神级难度。到了神级难度，电脑人开局比你多4个勇士，两个开拓者两个建造者。部队战斗力加4，经验加40%，文化科研信仰加成32%，金钱还加80%，尤里卡鼓舞上来都多4个，你怎么打？
