被大章鱼吞下去的杰克船长（强尼·戴普）进入了戴维·琼斯控制的“死界”——世界的尽头。为了拯救杰克，威尔·特纳（奥兰多·布鲁姆）、伊丽莎白（凯拉·奈特莉）和女巫等一行人也来到了“死界”。
找到杰克，他们一行人解开迷咒，逃出了世界尽头。而此时狡猾的卡特勒·贝凯特（汤姆·霍兰德）已经得到了戴维·琼斯（比尔·奈伊）的心脏，由此挟持戴维·琼斯，掌控所有的公海海盗，为东印度公司攫取利益。为了应对危难，各地海盗头目秘密集会，展开是否释放女海神，杀掉戴维·琼斯的争论。
原来女海神正是戴维·琼斯的旧情人，两人之间的微妙关系，成了双方交锋的关键。在平静的海面上，风雨降将至，最终的对决即将展开。每个人面临着怎样的命运？当最后的审判结束，大海能否重归往日的宁静？
伊丽莎白，威尔，海盗巴伯萨驾驶帆船到世界的尽头寻找被大海怪带走的杰克船长。三个人各有打算：伊丽莎白对杰克船长心怀歉疚，威尔想得到杰克船长的黑珍珠号来拯救在“飞翔的荷兰人号”上服苦役的父亲，巴伯萨希望说服身为九大海盗之一的杰克来参加海盗大会，对付东印度公司的贝克特勋爵。此时，勋爵得到了海上霸王，鬼船“飞翔的荷兰人号”船长大卫琼斯的心脏，可以随意派遣琼斯，他决心利用琼斯的能力扫清七大洋的海盗。 杰克船长终于回来，可黑珍珠号却被因为个人利益走到一起的威尔、中国海盗啸风和贝克特勋爵抢走。随后三人又因黑珍珠的归属来了一场黑吃黑。结果杰克船长成功抢回了黑珍珠号，威尔成了贝克特勋爵安插在海盗内部的奸细，啸风船长带走了伊丽莎白，却在自己的船上遭到袭击。临死之际，啸风把海盗信物交给伊丽莎白，让她接任了船长，代替自己去参加海盗大会。伊丽莎白被贝克特俘虏，，在狱中见到了威尔的父亲。对伊丽莎白一往情深的将军詹姆斯诺灵顿偷偷放走了伊丽莎白和其他船员，自己却被杀死。与此同时，巴伯萨决定释放困在女巫人形中的海中女神卡吕普索，将人身的女巫关了起来。 九大海盗准时聚集在沉船岛，一伙人为如何应对贝克特勋爵和鬼船吵的不可开交。此时杰克的父亲，海盗佩里船长神奇现身，宣布按照海盗法典必须先选出海盗王。海盗们纷纷给自己投票，关键时刻，杰克选择了投票给伊丽莎白，使她成为海盗王。开战之前，伊丽莎白、巴伯萨、杰克船长与贝克特勋爵、琼斯、威尔展开了两方领袖的谈判，伊丽莎白将威尔和杰克作了交换。 巴伯萨解放了海中女神卡吕普索，但愤怒的女神却没有帮助海盗们。海战爆发了，杰克偷出了琼斯的心。伊丽莎白和威尔订了婚。战斗中威尔被琼斯刺中了心脏，又在杰克的帮助下刺透了琼斯的心，不得不成为鬼船船长，挖出心脏成为不死人，在海上终生运送灵魂，每十年才能于伊丽莎白见面一次。在鬼船和海盗船的夹攻下，贝克特的舰队被击溃。成为威尔夫人的伊丽莎白与杰克依依惜别在海盗上开始了对威尔十年的漫长等待。杰克的黑珍珠号又被巴伯萨盗走他却依然无拘无束过这海盗生活 （演员表后面有一段，讲的是十年后伊丽莎白带着女儿，与威尔再次会面）（完）。
