《后宫·甄嬛传》主要讲述了在“大周”这个虚构的朝代中，主人公甄嬛在后宫的经历和成长。
甄嬛是大周朝后宫新选入的秀女，与她同时入宫的还有好友沈眉庄和安陵容。入宫之前甄嬛便从教习姑姑芳若处了解到大周后宫华妃慕容世兰一人专宠的大致情形。入宫没几天，华妃便赏了言语不恭的梁才人“一丈红”，身至瘫痪的梁才人让所有新人见识了她的狠毒。甄嬛求助入宫前已对其表达爱意的太医温实初，称病静养了一年多。为了避宠，即使“逆风如解意，容易莫摧残”被宫女冒名承宠，甄嬛也不在乎。第二年春天，甄嬛在园内荡秋千时才初遇谎称为清河王玄清的玄凌，很快她便获得了椒房之宠，晋为莞嫔。
沈眉庄此时也圣眷正浓，甄嬛与她的交好让华妃感到岌岌可危。沈眉庄被华妃算计落水，不多日，又陷入“假孕”危机而被禁失宠，甄嬛也在华妃的一番责罚之中不幸小产，多亏清河王玄清的极力相助，才得以保全性命。由于神伤于失掉孩子，甄嬛很快失去了玄凌的宠爱。
失宠之后的甄嬛受到了来自各方的轻蔑和羞辱。沈眉庄不忍见甄嬛终日靡靡不振，便带她到冷宫领略妃嫔失宠之后无人管顾的各种惨相，甄嬛决定复起争宠。因为此番经历让她明白：掩盖锋芒连自保也是不可能的，拥有皇上的宠爱才是最安全的盔甲。所幸，她感到玄凌还是真心爱她的。
朝堂之上，慕容家因手握军权、战绩显赫而似有不臣之心，于是玄凌下旨绞杀慕容一族，华妃随之失势。甄嬛、沈眉庄联手敬妃，以苦肉计烧宫陷害慕容世兰，使玄凌将她打入冷宫赐死。华妃死后，甄嬛并没有逃脱“宫斗”的痛苦；皇后朱宜修其实是个更心狠手毒的角色，其对甄嬛早已怀恨在心。她设计让甄嬛误穿纯元皇后故衣，让玄凌将其禁足。最终甄嬛再也无心争宠，生下女儿绾绾之后便自请出宫礼佛。
在甘露寺的修行并不止青灯古佛相伴。甄嬛常常受到管事尼姑的欺负，过得非常凄苦。恰好，玄清的清凉台就在甘露寺附近，他便经常来到小河边探望甄嬛。此前，玄清与甄嬛已有过数面之缘，荷塘泛舟、救助小产、琴笛和鸣等……但原本的身份都使二人约束着自己。快两年的时间，在甄嬛遇到困境时玄清都倾尽其力，她不再想回宫，最终决定与玄清私定终身。山林之间，他们的感情非常真挚而深刻。
突然传来了玄清翻船亡故的消息，甄嬛发现自己已怀上了他的孩子。为保腹中孩子，万般无奈的甄嬛决定回宫。经李长相助，玄凌以正月上香为名至凌云峰与甄嬛重拾旧好。甄嬛再次复宠，有望回宫生下她与玄清的孩子。但回宫前夜，玄清竟突然又回来了。她与突然归来的玄清话别：“他日你我相见，便不再是以前的爱人，幸好，你我不是阴阳相隔，还可彼此爱护思念，足矣！”
甄嬛带孕回宫，皇后自然不满，各妃嫔也极尽造谣的本事，暗地里与甄嬛处处为难。连年的流言不止，加上祺嫔找来证人指认甄嬛在凌云峰与温实初私通，疼爱幼子的玄凌终于起了疑心。甄嬛的侍女浣碧使计对调婴儿，过了滴血验亲一关；温实初为表清白，竟挥刀自宫；闻讯赶到的沈眉庄早产产下一名皇子后流血不止而亡。弥留之际，眉庄为孩子取名予润，她告诉甄嬛，孩子其实是她与温实初私通所生，甄嬛答应为她好好照顾孩子。
终于，玄凌赐了毒酒，让甄嬛亲手杀掉玄清。桐花台相聚，这是当年凌云峰话别之后的唯一也是最后的一次独处，玄清深知甄嬛的处境，甄嬛不忍玄清舍命，便给自己倒上了毒酒。二人彼此深爱又心性相同，玄清必能懂甄嬛的用心。玄清换了两人的酒，他选择把生留给甄嬛。
至此，甄嬛在后宫中的至尊地位再无可撼动。她恨死了玄凌，决心要为玄清报仇。数年后，玄凌的身子便越来越弱；甄嬛趁玄凌病重时把新晋宫嫔与侍卫私通的事情相告，让太医卫临在其汤药中下毒，并在其临死前将予润实乃沈眉庄与温实初所生一事知会与他，玄凌终于怒火攻心，猝然离世。最后，予润登基，甄嬛位尊于太后。
