1960年7月，苏联政府又照会中国政府决定撤走在华的核工业系统的全部专家，随后又停止供应一切技术设备和资料。苏联的单方面撕毁协定和合同，给刚刚起步的中国核工业带来了意想不到的困难。郭永怀临危受命，他与王淦昌、彭桓武形成了中国核武器研究最初的“三大支柱”。
郭永怀历任九所副所长、九院副院长，负责力学和工程方面的领导工作。当时，九院的首要任务就是在一无图纸、二无资料的情况下，迅速掌握原子弹的构造原理，开展原子弹的理论探索和研制工作。为了便于科技攻关，九院成立了四个尖端技术委员会，郭永怀领导场外试验委员会。场外试验涉及到结构设计、强度计算和环境试验等任务，负责进行核武器研制的实验和武器化。郭永怀一方面为科研人员传授爆炸力学和弹头设计的基本理论，另一方面致力于结构强度、振动和冲击等方面的研究，加速建立自己的实验室，组织开展一系列的前期试验。
在郭永怀的倡议和积极指导下，中国第一个有关爆炸力学的科学迅速制定出台，从而引导力学走上了与核武器试验相结合的道路。同时，郭永怀还负责指导反潜核武器的水中爆炸力学和水洞力学等相关技术的研究工作。此外，在潜－地导弹、地对空导弹、氢氧火箭发动机和反导弹系统的研究试验中，郭永怀也作出了巨大贡献。
在对核装置引爆方式的采用上，郭永怀提出了“争取高的，准备低的，以先进的内瀑法为主攻研究方向”的思路。为确立核武器装置的结构设计，郭永怀提出了“两路并进，最后择优”的办法，为第一颗原子弹爆炸确定了最佳方案，对一些关键问题的解决起了决定性的作用。这一方案不仅为第一颗原子弹研制投爆所采用，而且为整个第一代核武器的研制投爆所一直沿用。
1961年7月，郭永怀加入中国共产党。
1963年，为了加快核武器的研制步伐，党中央决定将集中在北京的专业科研队伍，郭永怀迁往在青海新建的核武器研制基地。1964年10月16日下午3时，中国的第一颗原子弹试验成功。
1965年9月，中国第一颗人造卫星的研制工作再次启动，郭永怀受命参与“东方红”卫星本体及返回卫星回地研究的组织领导工作。1970年4月24日，在郭永怀牺牲一年多后，中国第一颗人造卫星发射成功。
在核弹武器化的后期研究中，郭永怀相继提出了一些具有独到见解的主张，后来的实践一次又一次地证明了郭永怀这些主张的科学性和严密性。1966年10月27日，中国第一颗装有核弹头的地地导弹爆炸成功！
对氢弹，郭永怀也从结构形式、弹体重量、减速装置等方面提出了一些科学见解，从而保证了中国第一颗氢弹空投试验的圆满成功。1967年6月17日，中国第一颗氢弹空爆试验成功。
1968年10月3日，郭永怀又一次来到试验基地，为中国第一颗导弹热核武器的发射以及从事试验前的准备工作。1968年12月4日，在青海基地整整呆了两个多月的郭永怀，在试验中发现了一个重要线索。他要急着赶回北京，就争分夺秒地要人抓紧联系飞机。他匆匆地从青海基地赶到兰州，在兰州换乘飞机的间隙里，他还认真地听取了课题组人员的情况汇报。当夜幕降临的时候，郭永怀拖疲惫的身体登上了赶赴北京的飞机。5日凌晨，飞机在首都机场徐徐降落。在离地面400多米的时候，飞机突然失去了平衡，坠毁在1公里以外的玉米地里。
当人们辨认出郭永怀的遗体时，他往常一直穿在身上的那件夹克服已烧焦了大半，和警卫员牟方东紧紧地拥抱在一起。当人们费力地将他俩分开时，才发现郭永怀的那只装有绝密资料的公文包安然无损地夹在他们胸前。
据国务院工作人员后来回忆，郭永怀飞机失事的消息第一时间传到国务院，总理周恩来失声痛哭，良久不语，随即下令彻查这一事故，并指示《人民日报》发布这一不幸的消息。此时郭永怀刚满59岁，22天后中国第一颗热核导弹试验获得成功，此前郭永怀这位以空气动力学研究驰名世界的科学家，为准备这次试验在青海整整呆了四十五天。
郭永怀牺牲的第22天――1968年12月25日，中央授予他烈士称号。同日，中国第一颗热核导弹试验获得了成功！
1999年被授予“两弹一星功勋奖章”，是该群体中唯一一位获得“烈士”称号的科学家。
