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史蒂夫·帕克

【编者按】

医学的历史，一直是人类为生存和健康而战的历史。从古代到今天的医生们，在治愈疾病、保持身体健康的道路上，留下了无数充满惊奇趣味的冒险故事和鼓舞人心的伟大尝试。

史前时代的巫医将疾病视作对灵魂的诅咒，东方的古老医学则用针灸和艾草，调节体内的“行气”平衡。中世纪医生曾把水蛭吸血当成万能的良方，而科学的血液循环理论，要等到17世纪的人体解剖之后才确立。在消毒、止血和抗生素等基础知识问世之前，外科手术曾是一门行走在死亡边缘的“理发”手艺，伴随着科学观念的发展，未来的基因编辑、组织工程，将带来全面改善人体健康的新浪潮。《DK医学史：从巫术、针灸到基因编辑》图文书以时间为线索，用几百幅插图、年表和解说，呈现从史前时代到21世纪的世界医学历史进程。本文摘自该书的《与癌症做斗争》一章，由澎湃新闻经中信出版集团授权发布。

人们对疾病的态度，会随着时间的改变而改变。20世纪中叶，癌症一词令人讳莫如深。在公众观念和感觉上，意味着会意的眼光和窃窃私语，仿佛诊断等同于宣判死刑。然而这远非事实，在今天更是如此。70年代中期的美国，患所有类型癌症的成年人，其五年生存率（相对于其他人群，并考虑到可能并非死于癌症的情况）大概在50%左右。三十年后，这一群体的五年生存率接近70%。对于儿童，这两个比率分别是60%和80%。其他发达国家也经历了类似的提升。今天的趋势是：一些地区的五年存活率每年提升超过一个百分点——尽管人口老龄化可能会影响未来的数据。

过去半个世纪以来，医学界对癌症认识水平大幅提高，对其病因有了突破性发现，早期诊断的开展以及更广泛的治疗手段都取得了很大进展。2012年，美国癌症协会（American Cancer Society）声称：“科学家们在过去二十年里对癌症的认识，超过先前几千年全部认识的总和。”

癌症有200多种不同的类型。其本质都是细胞生长失控后不断繁殖，从而形成恶性肿瘤（肿块），它们具有向其他地方侵袭的能力，因此肿瘤有可能扩散至身体的其他部位。在健康人的体内，每种细胞以可控的、有组织的方式，持续分裂生成更多相同的细胞。小肠黏膜上皮细胞更新以数天来计算，皮肤的表皮细胞约为一个月，胰腺上皮细胞则需要一或二年。当细胞发生癌变，它们将突破这些限制，更快地进行增殖，这会对周围的细胞产生影响，扰乱它们的功能。癌变的细胞可能无法执行它们特定的功能，而是看起来更像是非特异性干细胞。不像良性肿瘤（非癌）细胞，癌细胞会侵犯邻近的组织。它们会脱离原来的部位，通常经血液和淋巴系统迁移到身体其他部位继续增殖，开始继发性生长。这个过程称为转移，是癌症的特性之一。

脊柱转移性肿瘤，这张图像显示：在两块胸椎之间的椎间盘上可见一个恶性继发性肿瘤（用粉色标注）。

癌症的分类方法，一种是根据它们的原发部位，如骨骼、皮肤和肝脏等等，另一种是根据肿瘤细胞的类型，因为大多数器官是由几种不同类型的细胞、组织构成。淋巴瘤起源于一种被称为淋巴细胞的白细胞；上皮癌由上皮细胞转化而来，这些上皮细胞衬覆在身体和各种器官的表面；肉瘤起源于结缔组织，如骨头、软骨和肌肉等；黑色素瘤则起源于皮肤的色素细胞。在显微镜发明之前，癌症的这些细节无从知晓；19世纪中叶，显微镜的使用才使研究细胞和组织成为可能，于是诞生了细胞病理学。在此之前，人们对于“癌症是什么？”以及“癌症是如何产生的？”只有模糊的概念。在古希腊和古罗马时期，人们认为癌症同大多数疾病一样，是身体四种“体液”的失衡所引起的。“癌症”一词（cancer，即拉丁语中的“螃蟹”）即出现在这一时期，这样命名或许是因为，希波克拉底和其他人将肿瘤的外观（即致密的瘤体和周围放射状分布的血管）分别比作螃蟹的身体和腿的形状。

多数癌症的发病率随着年龄的增长而增加。在中世纪和文艺复兴时代，人们的寿命并不长，因此癌症并不像今天这么多见，也鲜有关于癌症的较为完整的文献记录。由于缺少对癌症一般特征的认识（即不受控制的细胞增殖），几乎找不到理由将不同种类的肿瘤联系在一起。18 世纪，人们首次发现了癌症病因的迹象。意大利医生贝纳迪诺·拉马齐尼（Bernardino Ramazzini）凭借《工人的疾病》（Diseaes of Workers）一书，成为职业病学的先驱，他在1713年发现：相比其他女性，修女更容易罹患乳腺癌。他推测，这与缺少性生活有关。今天，乳腺癌的病因仍不清楚，但是我们知道，降低其罹患风险的因素包括生育孩子、早育而不是晚育。相对于未生育的女性，生育过孩子的女性患乳腺癌的概率一般来说会降低约30%。18 世纪70年代，伦敦圣巴塞洛缪医院的外科医生珀西瓦尔·波特（Percival Pott）在扫烟囱的工人身上，发现了阴囊癌（阴囊是容纳睾丸的皮囊）——后来被归类为皮肤癌的一种，也就是鳞状细胞癌。这是首个关于致癌物的经典医疗报告，致癌物是导致或触发癌症的物质，在本病例中即为煤烟。

19世纪以来，随着与外科相关麻醉和消毒技术取得重大进展，外科医生可以用时间更长、更复杂的手术切除肿瘤。外科医生们发现，如果仅仅切除肿瘤，它常会复发；而连带切除癌旁组织，特别是淋巴腺（淋巴管和淋巴结），会减少肿瘤复发的概率。于是，出现了根治术——切除癌肿，外加周边的血管、淋巴结和癌旁组织。19世纪80年代，在美国巴尔的摩的约翰·霍普金斯大学，外科教授威廉·斯图尔特·霍尔斯特德（William Stewart Halsted）开始实施乳腺癌根治术［虽然早在一个世纪前，法国的外科医生贝尔纳·佩里亚克（Bernard Peyrilhe）就已经完成了首例这样的手术］。约1900年，伦敦外科医生桑普森·汉德利（Sampson Handley）发现，淋巴管是乳腺癌扩散的主要途径。

癌症治疗的新希望。1958年《生活》（Life）周刊的封面刊登：放射疗法被誉为治愈癌症的曙光。

针对乳腺癌及其他类型癌症的根治术，一直延用到20世纪中期。在50年代的欧洲和70年代的美国，出现了精密成像技术辅助下的肿瘤单纯切除，辅以相应的化疗和放疗。这种更为保守的手术开始成为癌症治疗的首选。

放射疗法是指将癌变组织暴露于X射线、γ射线或类似形式的能量下。如今，放射疗法已成为治疗癌症的主要方法之一。这种治疗方法可以追溯到1895年底，威廉·伦琴（Wilhelm Rontge）发现了X射线。医生们发现，用X 射线检查骨骼的病人，在数周之内，其某些皮肤肿瘤似乎缩小或消失了。因此，医生们迅速地改装出新的X射线机用于癌症治疗。刚一开始，放射疗法得到了广泛的应用。但是，它也带来了可怕的副作用，包括皮肤灼伤、口鼻流血、疼痛、炎症、意识模糊、脱发和疲乏，统称为放射病。更糟的是，X 射线照射后会出现新的癌症。人们逐渐意识到，X射线是一把双刃剑——治疗的同时也会造成损害。X射线会破坏细胞内的分子，包括含有DNA的基因，在细胞分裂时DNA会发生复制。通常，癌细胞分裂的速度比正常细胞快，所以它们受到的影响更大，但是暴露在放射线下的正常细胞也会受到损害。

在20世纪头20年，放射疗法的先驱——法国医生克劳迪于斯·勒戈（Claudius Regaud）的动物实验及随后的人体实验表明：一系列短时间、小剂量的X射线脉冲，能在减少副作用的同时起到有效的治疗作用。另一位法国医生亨利·库塔尔（Henri Coutard）继续克劳迪于斯·勒戈的工作，并于30年代建立了分级放射治疗的原则——定期、定量的应用低剂量射线，该原则在今天仍在使用。勒戈对使用放射性金属镭用于放射治疗也发挥了力量，1898 年，法国物理学家玛丽·居里（Marie Curie）发现了镭。镭变得流行起来，且不仅仅用于癌症治疗。镭出现在各式各样的产品中：从浴盐、牙膏，到手镯、腰带。但是越来越多的证据表明，在大多数情况下，这种“治疗”的最好的结果就是不起任何作用，而最坏的结果则是夺人性命。

20世纪20年代，发生了震惊世人的“镭女”（Radium Girls）事件。在美国新泽西州一座工厂内，给手表、钟盘涂抹含镭夜光涂料的妇女，通过舔沾满涂料的刷子，或用嘴唇和牙齿捋直刷子毛，来保持细节之处的精美。许多妇女相继得了嘴唇、牙齿以及口腔疾病和癌症，并饱受多种放射病的折磨。到了30年代，镭和类似物质的破坏性作用，已是众所周知。镭在放射疗法中的使用受到了更多限制，变得更加专门化，并且受到了更严格的控制。今天，人们使用同样的原理进行放射治疗：使用物质产生辐射（而非X射线），最经常使用的物质是铯-137、铱-192和碘-125。人们将小颗粒（放射源容器）植入肿瘤的周围，用于抑制肿瘤生长，并使其缩小。这就是所谓的内部放射疗法，或者近距放射疗法。其他方法包括：将放射源封入胶囊或金属丝，以吞咽或注射含放射性物质液体的方式，使其在靶组织上自然积累。

在20世纪中期，利用X射线的放射疗法也得到改善，可以针对癌组织使用更加可控的剂量。70年代，影像引导放疗（IGRT）这种方式使放射疗法得以迈入无须手术的新时代，利用电子计算机断层扫描（CT）、磁共振成像（MRI）等技术，可以显示出肿瘤的位置、形状和大小。适形放疗（CRT）使三维的癌肿分析成为可能，放疗机器利用多页准直器（multi-leaf collimator）将多道光束“塑造”成肿瘤的形状，从而避开周围健康的组织。最近研发的调强放疗（IMRT），能更加精确地调节辐射能和目标，从而保护附近正常的细胞。除了X射线，放射疗法还包括质子疗法。质子疗法使用的是质子束（带正电荷的核子），但需要极其昂贵、复杂的设备来产生质子——实际上是一台粒子加速器，因此，即使是现在，这种治疗方法也没有得到广泛应用。

癌症治疗的第三个支柱是化疗（用化学药物治疗）。在历史上，该术语曾指多种疾病的药物治疗。1909年，德国科学家保罗·埃尔利希研制出第一种现代化学治疗药——抗梅毒药物胂凡纳明。今天，化疗这一术语用于抗癌剂，抗癌剂具有毒性，这意味着它们会损害、破坏甚至杀死细胞。化疗的方法包括：破坏细胞DNA，封闭它们的细胞膜（外膜），以及诱导细胞凋亡（细胞程序性死亡）——实际上就是使细胞自杀。化疗必须非常谨慎，要在快速破坏正在分裂的癌细胞的同时，尽可能使正常细胞不受损害。癌症化疗有着不同寻常的源起。两次世界大战的经验表明：具有破坏性的化学毒气芥子气，会减少骨髓中血细胞的产生，而正常血细胞以每秒数百万的速率倍增。1943年，科学家们研究芥子气型化合物，用于化学武器的制造与防御，也开始探究它们抑制快速增殖的癌细胞的可能性。在美国耶鲁大学，科学家们合成了一种物质—氮芥（mustine，即双氯乙基甲胺）。1943年，科学家们将氮芥实验性地注入霍奇金淋巴瘤患者体内，取得了令人满意的效果。

第二次世界大战之后，对氮芥化合物的医学研究仍在继续。这些化合物能阻止细胞分裂时DNA的自我复制。过去的50年里，出现了多种氮芥化学疗法，其中一类包括苯达莫司汀（bendamustine）、白消安（busulfan）、苯丁酸氮芥（chlorambucil）、环磷酰胺（cyclophosphamide）、异环磷酰胺（ifosfamide）和美法仑（melphalan）。另一类是最早于60年代提出的铂类衍生物。虽然铂经常与汽车尾气催化转换器联系在一起，但在癌症治疗中，它也用于引起细胞死亡。医学界在70年代开发出顺铂（cisplatin），在80年代又引入了广泛使用的第二代铂类抗癌药物——卡铂（carboplatin）。

现代化疗之父。1947年，病理学家西德尼·法伯给白血病患儿们服用的新药物氨基蝶呤，能有效治疗急性白血病，暂时缓解了某些患儿的病情。

美国哈佛医学院的儿科病理学家西德尼·法伯（Sidney Farber），探索了化疗研究的新路线。1947年和1948年，他一直在寻找治疗急性淋巴细胞白血病（一种侵袭白细胞的癌症）的方法。新发现的叶酸提取物（一种B族维生素），能使小鼠的乳腺肿块缩小，但法伯发现，它们反而会加速白血病的病程。另一方面，低叶酸饮食似乎能减少癌细胞的增殖。因此，法伯试着研制出一种能干扰叶酸作用的药物——氨基蝶呤，以及氨甲蝶呤，他希望这种药物能抑制异常白血病细胞的增殖。结果是鼓舞人心的。法伯的推论，不仅引领了化疗药物发展的新方向，而且开创了一种寻找化疗药物的合理方式。现代化疗从此发展起来。氨甲蝶呤（如今称为甲氨蝶呤）仍是一种对抗癌症、自身免疫性疾病以及其他疾病的关键药物。20世纪下半叶，化疗迅速发展成一个巨大的产业。出现了针对癌细胞的特异性靶向化疗，不再不加选择地任意破坏身体组织。

生物疗法，使用的是人体自然产生的物质或类似的合成物质。这些物质能更好地有针对性地破坏癌细胞。免疫疗法是一种生物疗法，它利用了身体自身免疫系统的特性。以细菌为例，特定的白细胞能使抗体黏附在“外来”物质（抗原）上，并将其破坏。一些癌细胞含有其他身体细胞内没有的特异性抗原。单克隆抗体由克隆（基因完全相同）细胞产生，这些克隆细胞全部来自一个单一的原始白细胞，单克隆抗体经过加工，可以对抗这些特异性抗原。20世纪70年代，人们使用由多发性骨髓瘤（一种癌症）产生的白细胞，首次研制出了单克隆抗体。它们的功能是与癌细胞结合，并破坏癌细胞，或将癌细胞标记为免疫系统的攻击目标，却不损害正常细胞。每一批次的单克隆抗体都是相同的，因此它们能非常精确地选择目标。除了对抗癌症，单克隆抗体还用于对自身免疫性疾病的诊断和研究。

激素疗法，是癌症治疗的另一个扩展领域。20世纪60年代，人们首次研制出他莫昔芬（tamoxifen，即三苯氧胺），这种化合物已成为治疗雌激素依赖性乳腺癌的主要方法。三苯氧胺能封闭癌细胞表面的雌激素受体，阻止雌激素的附着，从而阻止癌细胞的生长。

生物制药行业正在研究作为蛋白质药物的单克隆抗体，以降低药物生产的成本。

随着癌症专家（肿瘤学家）们研究和知识水平的提高，致癌物名单变得越来越长，从烟草到工业污染物，不一而足。现在，同遗传因素一样，生活方式、饮食、肥胖和职业，都与癌症密切相关。引发或促成癌变的相关基因被称为癌基因，这个术语可以追溯到1969年；而抑癌基因能产生防止细胞癌变的物质，因此，如果细胞内的抑癌基因出了问题或不能工作，细胞就可能发生突变和癌变。

60年代，人们在伯基特淋巴瘤中发现了EB病毒（Epstein-Barrvirus）——这是人们发现的第一种人类肿瘤病毒（引发癌症的病毒）。80年代初期到中期，德国病毒研究者哈拉尔德·楚尔·豪森（Harald zurHausen）发现了人乳头状瘤病毒（HPV）对宫颈癌的影响，并于2008年荣获诺贝尔生理学或医学奖。现代医学认为，大约3/4的宫颈癌是由HPV引发的。现在，HPV是美国大型疫苗接种活动（始于2008年）的项目。其他国家也广泛使用HPV疫苗。今天，癌症研究的主要动力是：通过寻找癌症的致病原因，以及探究癌症发展的生物学机制，获得更好的预防、诊断和治疗。癌症研究是非常重要的，因为生活在发达国家的人们寿命更长，而年龄是癌症的主要风险因素之一——随着年龄的增长，癌症的发病率也会增加。