西门庆死于第七十九回。最后一个元宵节，他病倒，然后在正月二十一死掉了。
其实在临死前，他已经当上了正提刑，财富和权力也攀上了高峰，还刚有了新情人林太……但在他最风光的时候，死神终究没有放过他。
作者写西门庆死亡的过程，非常详细，就像医生写病历，非常冷静、客观。到了正月里，西门庆格外忙碌，除了日常官场、生意应酬，还预备各种人情往来，当然，他也没忘了会情人。
西门庆生命的最后十天，他先后跟好几个女人游戏。先是贲四嫂，如意儿、又是林太太，回家便觉腰腿疼。再接着是来爵媳妇、王六儿、和潘金莲。
话说到了正月十二日这天，又一个漂亮女人蓝氏来西门庆家做客，西门庆在帘外偷看她，魂飞天外，此时的他，已经完全控制不了自己了。他的身体也越来越差，在酒席上就打起瞌睡来。应伯爵问他怎么了，他还说：“我昨日没曾睡，不知怎的，今日只是没精神，要打睡。”跟我们一样，不愿意想到自己是病了。
尽管如此，他依然欲火高涨，捞不到漂亮的蓝氏，就拉住一个来爵媳妇上床。第二天，他昏头涨脑，懒得出门，又收到了情人王六儿的邀请，他忍不住又去找了王六儿。
从王六儿家醉醺醺地骑马回家，一头来到潘金莲房里。彼时，西门庆已醉得不省人事，潘金莲欲火中烧，给他猛灌了三粒胡僧药。西门庆昏迷过去，精尽继之以血，血尽出其冷气……情形十分恐怖，跟当年让武大吃药时一样。
西门庆没有立即死掉，而是挣扎了七天才死，每天病情都在快速发展，每天都疼得死去活来。来了好多医生，有人说他是“脱阳之症”，有人说是“溺血之疾”……现代学者根据他的病症，说可能是梅毒。
终于在正月二十一这天：“五更时分，相火烧身，变出风来，声若牛吼一般，喘息了半夜，挨到巳牌时分，呜呜哀哉断气身亡。”从凌晨三点，喊到上午十点才断气，这死法可太痛苦了
