《蜘蛛侠3》反派有弗林特·马尔科和埃迪·布鲁克。
弗林特·马尔科沙人:一名越狱的逃犯,在逃跑的时候不慎跌入带有严重核辐射污染的沙坑,导致他变成了沙人,可以随意改变身体的形态为沙子。为了给女儿治病,他需要搞到很多钱,因此他成了蜘蛛侠管理城市治安要惩治的目标之一。并且,他还和彼得叔叔的死亡有很大关系。后来,同毒液联手挑战蜘蛛侠。
埃迪·布鲁克毒液:一名机灵狡猾的摄影记者,彼得在报社的同事,穿着讲究,懂得讨女人的欢心。因制作假照片的事被彼得揭穿而被炒了鱿鱼,因此怀恨彼得。当彼得在钟楼顶摆脱外星寄生体的时候,正巧站在楼下的埃迪继承了寄生体。他联合沙人,想一同除掉彼得。